Psychoaktive Botschaften: Neues aus der Endocannabinoid-Forschung
Die Maus zögert. Ihre Schnurrhaare zucken, sie versucht Witterung aufzunehmen. Das Tier sitzt in einer Kiste vor zwei Schaltern. Schließlich stupst es einen mit der Nase an. Treffer! Eine Lampe leuchtet auf und es gibt was zu fressen. Nach vier Lernstunden verteilt auf vier Tage hat das Jungtier den Bogen raus. Routiniert betätigt es den Futterspender. Für den anderen Schalter, der sich als wirkungslos erwiesen hat, interessiert es sich nicht mehr.
Mit Experimenten dieser Art haben Forscher der Universität Bonn die Lernfähigkeit von genetisch veränderten Mäusen untersucht. Im Erbgut dieser "Knockout-Mäuse" wurden Gene gezielt ausgeschaltet. Ihren Nervenzellen fehlen daher Rezeptoren für eine Gruppe körpereigener Botenstoffe, die so genannten Endocannabinoide. Als Jungtiere, so fanden die Forscher heraus, lernen diese Maus-Mutanten hervorragend. Im Alter lernen sie jedoch seltsamerweise wesentlich langsamer als ihre für Cannabinoide empfänglichen Artgenossen. Auch altert ihr Gehirn schneller.
Der Name dieser Klasse psychoaktiver Substanzen stammt von der Hanfpflanze Cannabis sativa, aus deren Harz Haschisch und aus deren weiblichen Blüten "Gras" hergestellt werden. Der enthaltene Wirkstoff, Delta-9-Tetrahydrocannabinol (delta-9-THC), entfaltet seine psychoaktive Wirkung, indem er an die gleichen Moleküle in den Membranen der Nervenzellen andockt: den Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1-Rezeptor). "Dieser Rezeptor ist einer der häufigsten im Gehirn", sagt Andreas Zimmer, der Teamleiter der Bonner Forscher. Er ist an der Kommunikation der Neuronen beteiligt. Elektrische Impulse, die über die Nervenbahnen laufen, werden an den Verbindungen der Nervenzellen in chemische Signale umgewandelt. Nachdem eine Zelle die chemische Botschaft empfangen hat, kann sie in Form der Endocannabinoide eine Nachricht zurückschicken. Die Moleküle binden an die CB1-Rezeptoren der sendenden Nervenzelle und beenden so den zellulären Dialog.
Vermutete Rolle der Endocannabinoide bei der Epilepsie
Eine dämpfende Wirkung von Cannabinoiden auf die Aktivität von Neuronen im Gehirn haben Forscher um Beat Lutz vom Institut für Physiologische Chemie der Uni Mainz ebenfalls an Knockout-Mäusen nachweisen können. Sie beobachteten, dass die Tiere mit einem Mangel an CB1-Rezeptoren zu neuronaler Überaktivität bis hin zu Krampfanfällen neigen. Die Zell-Kommunikation in Hirnteilen dieser Mäuse gerät bisweilen außer Kontrolle. Ähnlich wie bei einem epileptischen Anfall eines Menschen kommt es zu einem neuronalen Erregungssturm. Bei den Mäusen starben dabei auch Hirnzellen ab, fanden die Forscher. Die Anfälle waren jedoch schwächer und auch die Schädigungen fielen geringer aus, wenn die Hirnzellen ein Endocannabinoid ausschütteten. Der Anandamid genannte Botenstoff dämpfte die Überaktivität der Neuronen und bewahrte sie vor den Schädigungen.
Bereits in den 1970er Jahren hatten verschiedene Forschergruppen untersucht, ob Epilepsie beim Menschen mit Cannabis-Extrakten behandelt werden kann. Hinweise auf die heilsame Wirkung der Hanfpflanze bei dieser Krankheit sind schon aus dem Mittelalter überliefert. Im fünfzehnten Jahrhundert soll ein arabischer Dichter den Sohn des Haushofmeisters am Kalifenpalast in Bagdad von den Anfällen befreit haben - mit Haschisch. Allerdings konnte der zunächst widerwillige Patient später nicht mehr von seiner Medizin lassen. In neuerer Zeit hat sich die Cannabis-Kur nicht immer als hilfreich erwiesen. Zwar gebe es Patienten, die sich mit selbst dosiertem THC [1] gut vor Anfällen schützen können, sagt Lutz. Doch gebe es mehr Gegenbeispiele, Personen, bei denen die Krämpfe eher zunehmen.
MS, chronische Schmerzen, Chemotherapie
Bei anderen Krankheiten oder Symptomen hat sich THC als zuverlässigeres Heilmittel erwiesen. In Kanada ist ein Mundspray zur Behandlung von chronischen Schmerzen durch Multiple Sklerose zugelassen. Das Mittel lindert die Schmerzen und wirkt auch gegen die damit einhergehende Schlaflosigkeit der Patienten. In den USA gibt es ein THC-Präparat zur Behandlung der Appetitlosigkeit von Aids-Erkrankten. Das Mittel wird auch Krebspatienten empfohlen, die aufgrund einer Chemotherapie an Übelkeit und Erbrechen leiden. "Auf diesen Gebieten wurde schon in den achtziger und neunziger Jahren in großen klinischen Studien nachgewiesen, dass THC wirksam ist", sagt Franjo Grotenhermen von der Arbeitsgemeinschaft Cannabis als Medizin.
Cannabis-Rezeptoren auch im Magen-Darm-Takt vorhanden
In Deutschland wird der Einsatz eines Cannabis-Extraktes gegen entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen in einer Studie an der Uni München untersucht. Ein Forscherteam um Beat Lutz, im Jahr 2004 noch am Münchner Max-Planck-Institut für Psychiatrie tätig, hatte herausgefunden, dass Endocannabinoide die entzündlichen Reaktionen eindämmen können. Denn die CB1-Rezeptoren sind nicht nur im Gehirn vorhanden, sondern auch im Nervensystem des Magen-Darm-Trakts. THC könnte demnach auch gegen die chronischen Entzündungen Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa eingesetzt werden.
Erwünschte und unerwünschte Nebenwirkungen
Wie bei jedem Medikament ist beim THC-Einsatz, gleich, gegen welche Krankheit, mit unerwünschten Nebenwirkungen zu rechnen. Bei der Gabe von Cannabis-Extrakten kann etwa die euphorisierende Wirkung eintreten. Für THC-Medikamente, die nur im Körper und nicht im Gehirn wirken sollen, etwa gegen die Magen-Darm-Erkrankungen, könnten Substanzen entwickelt werden, die den CB1-Rezeptor aktivieren, die Blut-Gehirn-Schranke aber nicht passieren können. Das "High" bliebe dann aus und es bestünde auch kein Suchtpotential [2]. Bei schweren Erkrankungen wie Aids oder Krebs ist im Einzelfall zu prüfen, inwieweit die psychoaktive Nebenwirkung unerwünscht ist oder in Kauf genommen werden könnte.
Mögliche Alternativen zielen auf die Selbstheilungskräfte des Körpers ab. "Die Zukunft könnte in Mitteln liegen, die den Abbau der körpereigenen Cannabinoide verlangsamen", sagt Lutz. In Tierversuchen hatte eine solche künstliche Erhöhung des Cannabinoid-Spiegels keine messbaren Nebenwirkungen. Zudem würden die Endocannabinoide nur da wirken, wo der Körper sie freisetzt. Anstelle einer Überflutung des Organismus mit THC könnte so eine zeitlich und räumlich zielgerichtete Wirkung erreicht werden.
Mögliche Nebenwirkung des Endocannabinoidblockers Rimonabant: Gedächtnisstörungen?
Diskutiert wird unter Cannabinoid-Forschern die Zulassung eines Mittels, das auf ganz andere Weise in das Endocannabinoid-System eingreift. Das Pharmaunternehmen Sanofi-Aventis wird Anfang nächsten Jahres ein Präparat auf den Markt bringen, das gegen starkes Übergewicht und zur Rauchentwöhnung eingesetzt werden soll. Der Rimonabant genannte Wirkstoff hemmt die Aktivität von CB1-Rezeptoren. In der Leber oder im Fettgewebe kann so der Aufbau von Fett gedrosselt werden. Im Gehirn der Patienten soll der Wirkstoff die Lust auf Junkfood oder auch das Verlangen nach einer Zigarette dämpfen. Doch fraglich ist, zu welchem Preis.
"Wir wissen heute nur wenig darüber, was passiert, wenn wir das körpereigene Cannabinoid-System langfristig hemmen", sagt der Bonner Forscher Andreas Zimmer. Im Magazin "Proceedings of the National Academy of Sciences" stellte seine Arbeitsgruppe kürzlich die Ergebnisse ihrer Lernexperimente mit den Knockout-Mäusen vor. Bei diesen Tieren ist die Aktivität der CB1-Rezeptoren völlig unterbunden. Als Jungtiere lernen sie schneller als ihre genetisch normalen Artgenossen, fanden die Forscher. Dies stimmt gut mit der Beobachtung überein, dass Cannabis-Konsum, also die Aktivierung der CB1-Rezeptoren, Gift für Lernleistungen ist.
Aber im Erwachsenenalter - bei den Mäusen etwa mit drei bis fünf Monaten - ist der Lernvorsprung dahin. Die Knockout-Mäuse schnitten bei den Tests, die körperliche Koordination, Erinnerungsvermögen oder auch Verhaltensanpassungen erforderten, schlechter ab als gleichaltrige Wildtyp-Mäuse. Gemessen an ihrer Lernfähigkeit waren die Knockout-Mäuse bereits vergreist. Dies war auch an Schädigungen im Hippocampus, der zentralen Gedächtnis-Schaltstelle im Gehirn, zu erkennen. "Wir müssen ausschließen können, dass durch die medikamentöse Hemmung der CB1-Rezeptoren ähnliche Schädigungen entstehen können", sagt Zimmer. In Langzeituntersuchungen habe sich der Wirkstoff Rimonabant aber noch nicht als sicher erwiesen. Für den Neurowissenschaftler steht fest, dass die vielfältigen Funktionen des körpereigenen Cannabinoid-Systems noch weiter erforscht werden müssen.
Quelle: Patrick Eickemeier,Heise Technology Review, 15.10.2005
